作为一种专利策略，晶型的开发已成为延长药品保护期限和拓宽市场的重要手段。

早期对晶体发明的审查侧重于晶体结构本身，如果一种晶型的微观结构是新的，则获得授权的可能性较大。然而，晶型会影响药品的溶出、吸收、稳定性、机械加工性能甚至临床疗效和安全性，并不是每种晶型都能实现期望的技术效果。因此，为了突出晶体对现有技术的贡献，目前的审查实践侧重于对晶体创造性的评价。

晶体的创造性包括非显而易见性和意料不到的技术效果。晶型的制备通常被认为是显而易见的，因为本领域技术人员普遍存在制备晶体形式以提高诸如稳定性等性质的动机。因此，如何判断一项晶体发明是否实现了意料不到的技术效果就成为创造性评价的重中之重。

案例分析

技术效果未被认可的案例
在最近的一些无效案件中，专利复审委员会(PRB)以未实现意料不到的技术效果进而不符合专利法22条3款的创造性为由，宣告这些专利无效。典型案例如下。

案件1

本专利保护一种化合物的V型晶体。对比文件公开了该化合物的另一种晶型。二者的区别在于，用不同的参数进行表征。

PRB经审查后宣告该专利无效，理由如下。首先，V型晶体不是最稳定的晶型，因为并不是所有其他晶型都最终转化为该晶型；其次，在缺少其他证据的情况下，仅单纯通过比较熔融焓的高低无法确定一种晶型是否稳定；最后，专利权人提交的关于该晶体的补充试验数据未记载在原始申请文件中，不予采信。

案件2

该专利保护一种化合物的晶体A。对比文件披露了相同化合物的无定型固体。

晶体A与所述无定型固体的差异包括：1) 稳定性，在相同条件下，晶体A在6个月后无变化，而无定型固体转化为晶体A；2) 溶解度，晶体A的溶解度略优于所述无定型固体。

PRB经审查后宣告该专利无效，理由包括：对比文件提供了制备晶体A的动机；溶解度上的差异未达到“意料不到”的水平。

另外，PRB在此无效决定中明确指出：1) 多晶型是有机药物中的常见现象；2) 寻找优势晶型是本领域普遍存在的动机；3) 改变结晶溶剂和结晶温度等条件是本领域的常规技术手段，和4) 晶体具备创造性的关键点在于其所实现的效果是否达到“意料不到”的水平。

由上述案例可以得出结论，如果说明书只是泛泛提到晶体的稳定性而未提供对比数据，或者所提供的数据未达到意料不到的水平，则该晶体专利的创造性将很难被接受。因此，在开发一种新的晶型后，申请人有必要进一步探索该晶型在产业上的应用，并且优选地，通过对比试验数据证明该晶型至少在某一方面实现了意料不到的技术效果。

近期授权的技术效果得到认可的案例
通过近期授权的一些晶体专利，笔者初步总结了对比实验数据在证明意料不到的技术效果时应满足的条件。

案例3： 

该专利保护一种化合物的晶型，其在实验部分制备了相同化合物的另一种晶型作为对照。

考察二者的稳定性后发现，本发明保护的晶型的总杂质含量趋于稳定，并且明显低于对照晶体的总杂质，具有统计学上的显著性。

案例4： 

该专利保护一种化合物的晶型A，其在实施例部分以已知晶型I作为对照。

结果表明，与已知晶型I相比，晶型A在溶解度和溶出性能方面都实现了意料不到的技术效果，其中溶解度差异明显。制成胶囊后，所保护的晶型A与已知晶型I在溶出方面也存在显著差异。

案例5： 

该专利保护一种化合物的二水合物晶型，其在实验部分以该化合物的三水合物作为对照。

结果表明，与三水合物相比，在光照、高湿、高温和加速试验等各种条件下，所保护的二水合物晶型的物理化学性质稳定，无明显引湿性且晶型未发生改变。

案例6： 

该专利保护一种化合物的晶型IX，其在实施例部分针对“放置稳定性”和在各种“竞争反应”下的稳定性与其它9种晶型进行比较。

实验结果证明，晶型IX相比于其他晶型更稳定、更适合湿法制粒。

上述这些授权的专利通过提供对比实验从杂质含量、溶解度、溶出性能、严苛条件下的晶型变化、放置稳定性和活性等方面证明晶体的技术效果。然而，这些案例并不是限制性的，可以开发各种相关实验数据来证明晶型至少在某一方面实现了意料不到的技术效果。

结论建议
综上，为了确保晶体专利能够被授权以及维持授权后的稳定性，笔者提供如下建议。

1. 关于新申请撰写
(1) 充分了解本领域的发展状况以及所开发的晶体的优势。
(2) 提供实验数据，优选为相比于对照的对比实验数据，所述对照可以为无定型或另一种晶型等。
(3) 差异应达到“统计学显著”的水平。

2. 关于答复审查意见
(1) 如果审查员质疑晶体是否实现了意料不到的技术效果，则挖掘说明书中提供的数据，尽可能找出在某一方面的显著进步。
(2) 如果可能，通过提交补充数据来证明意料不到的技术效果，条件是该补充数据应满足审查指南关于补充试验数据的要求。